Resident Evil 4 - это экшен-хоррор, события которого разворачивается в 2004 году, спустя шесть лет после событий второй части. Леон Скотт Кеннеди, правительственный агент, отправлен с миссией в Европу. Ему предстоит спасти Эшли Грэхэм, дочь Президента США, похищенную таинственным культом. Поиски приводят Леона в небольшую деревушку, находящуюся в Испании, где начинается кошмар, ибо почти все жители деревеньки оказываются настроены крайне враждебно, и жаждут смерти чужака. Игрок управляет от третьего лица Леоном, отстреливаясь от толп противников. Камера располагается позади персонажа (на уровне плеч) и позволяет увеличивать масштаб картинки при наведении оружия на цель. В отличие от предыдущих игр серии, в четвёртой части был добавлен лазерный прицел, позволяющий целиться в различных направлениях, а выстрелы теперь влияют на противников - скажем, выстрелив в руку игроки заставят врагов выронить оружие. Так же в четвертой части появились заставки с элементами QTE, в которых игрок должен нажимать кнопки, отображенные на экране, чтобы выполнить определенные действия, вроде уклонения от смертельных ударов.